Το δυτικότερο νησί του συμπλέγματος των Δωδεκανήσων, χωρίζεται φυσικά από μια λωρίδα γης πλάτους λιγότερο από 100 μ. στοΜέσα (δυτικό τμήμα) και το Έξω Νησί(ανατολικό τμήμα).
Η ονομασία της, προέρχεται από την Αστυπάλαια, κόρη του Φοίνικα και της Περιμήδης, ενώ παλαιότερα ονομαζόταν και Ιχθυόεσσα, λόγω των πολλών ψαριών της. Πρωτοκατοικήθηκε τα προϊστορικά χρόνια, ενώ μετά το 1204 περιήλθε στους Βενετούς και κυρίως στην οικογένεια Κουερίνι - με εξαίρεση ένα μικρό διάστημα κατά το οποίο ανήκε στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία (1269-1310).